尿道下裂发病的基因学研究进展

尿道下裂是男性泌尿生殖系统最常见的畸形之一，发病率为0.3%。近年来的发生率有上升趋势，但只有不到5%的患者能够用雄激素代谢异常、雄激素受体缺陷、基因缺陷说明其发病原因。ANNEMIEL对63例重症尿道下裂患者全部研究了已知的病因，只明确了31%的重症尿道下裂患者的潜在病因。

许多学者认为尿道下裂是多基因遗传疾病，有家族倾向。尿道下裂的家族性聚集在远亲之间，在父系和母系之间同等传递，发现危险率在尿道下裂的儿子和兄弟之间相似。认为基因对家族性尿道下裂起着比子宫内环境更重要的作用。因此，基因突变是尿道下裂发生的重要原因，检测尿道下裂相关基因对明确尿道下裂发生的分子生物学基础及早期诊断有重要意义。以下对基因和尿道下裂的发生进行综述。

一、雄激素相关因素

杨萍王分析了90例中国患者，24例患者在SRD5A2、AR和WT1中发现了16个不同的变异。在SRY和SOX9中没有发现变异，通常认为在控制雄激素活性和代谢的基因中发现变异，在性别决定和分化初期活跃的基因中没有发现变异。

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雄激素受体情侣伙伴蛋白FKBP52

雄激素受体的伙伴蛋白FKBP52被认为可以提高雄激素受体的活性，根据酵母和人细胞模型的研究，FKBP52可以提高AR介质的转录活性。由于FKBP52表达在青春期前男孩生殖器官的皮肤上，其基因序列和表达变异不是单纯性尿道下裂的常见原因，但FKBP52对男性外生殖器官的发育起着一定的作用。

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雄激素受体

AR基因位于x染色体的长臂上，通过x连锁隐性遗传。在性发育过程中，其数量和活性直接影响雄激素对靶器官的作用，对尿道下裂的发病有重要影响。

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5a还原酶(SRD5A)

SRD5A可以催化睾酮向二氢睾酮(DHT)的转换。睾酮控制性腺刺激激素的分泌，控制精子的生成，刺激中肾管分化。双氢睾酮主要控制外阴部男性的分化、尿道和前列腺的发生和青春期男性的第二性征。二氢睾酮对雄激素受体(AR)的结合力远远大于睾酮，是睾酮的4倍。5a还原酶作用的降低影响DHT合成，影响尿道和外生殖器官的形成。

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睾酮合成缺陷的基因

(1)3-B羟基类固醇脱氢酶缺陷(2)17-B羟基脱氢酶缺陷(3)CYP17(4)雷(氏)管抑制物质(MIS)(5)成纤维细胞的生长因子及其受体(6)表皮生长因子(EGF)

二、雌激素相关因素

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雌激素受体(ESR)

在Beleza-MeirelesA(2006)的研究中，在60名尿道下裂患者中，ESR2的CA重复多态性比比对照延长，在ESR1中未发现与尿道下裂相关的变异。认为ESR2的变异会带来对尿道下裂的敏感性。BrouwersMM(2007)对328名日本人进行了ESR1的单倍体分析，认为特异性‘AGATA’的单倍体纯合子可以提高男性外生殖器畸形的敏感性。KorayAgras(2007)在子宫内暴露于乙炔雌二醇，ESR1将尿道下裂雄性小鼠的水平提高3.8倍，发现ESR2无变化。

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转录激活因子3

转录激活因子3(ATF3)是细胞应激中表达最快的转录因子，内外可通过一系列损伤性应激信号迅速诱导表达，不仅增加ATF3转录，而且增强RNA的稳定性(50.51)。ATF3诱导细胞从静止期进入细胞周期，但过度表达ATF3诱导细胞增殖抑制，延缓细胞G1向s期转移。

KawauchiJ(2002)和LiuB(2005)发现ATF3在尿道下裂患儿阴茎皮肤组织中的表达高于正常儿童。尿道下裂患儿ATF3的RNA上升也大于正常儿童的比例。LiuB(2006)还研究了转录激活因子3在宫内激素治疗中发现胚胎生殖结节上升，特别是雄性个体，然后(2007)生物体外暴露在EE中，对ATF3的表达和启动子活力的影响，EE是ATF3的成纤维细胞

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CYP1A1

CYP1A1是编码细胞色素P450超级家族成员的基因，不仅是环境化学物质，激素也会代谢，因此会导致雌激素代谢的不平衡。Aaronson等人(1997)报道尿道下裂患儿存在CYP17基因变异，引起男性尿道下裂。N.Kurahashi(2005)研究了病例和对照组的母亲，发现基因型CYP1A1m1/m2或m1/m2m2/m2显着降低了尿道下裂症的危险性。

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其他雌激素易感基因

中王对一对异卵双生进行了研究，一个患有尿道下裂，一个没有。发现一组雌激素敏感基因，其中ATF3、CTGF和Cyr61比较常见，可能是尿道下裂的危险因素。另外，GADD45B在尿道下裂患者的组织中上升，与雌激素受体起作用。

三、性别决定相关基因

人的性别决定是由SRY开始的多基因参与的复杂过程。SRY、SOX9、WT1、SF1、AMH、DAX1及WNT4等基因与单纯尿道下裂的发生相关性的报告很少，其异常会引起包括尿道下裂在内的多种泌尿系统畸形和性逆转，因此提示了与男性分化的关系。

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SRY

SRY是哺乳动物睾丸器官的产生所必需的，在性别决定中作为总开关发挥作用，可以开始雄性状的发育。SRY可以促进雄激素的合成和抗苗勒管激素的分泌，使生殖管路和外生殖器向男性方向分化。刘国庆节(2001)在42例患者中发现了2例SRY基因的缺失，认为尿道下裂的发生与SRY的缺失、变异有关。周李等人在23例尿道下裂患儿中未发现该基因变异，认为尿道下裂中的SRY基因变异很少见。

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SOX

SOX9和SRY一起参加性别决定过程。SOX9参与了SF1、WT1、GAGT4对AMH启动子的调节，另外，SOX9可能参与了睾丸决定基因的开启。

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WT1

WTl是双重作用因子，WTl基因通过编码不同的剪切蛋白，发挥其生长抑制或生长促进作用。Kohler等人研究了1例双侧wilins’肿瘤并发重度尿道下裂和睾丸的患儿，发现WT1基因有变异。Nordenskjold等人的研究认为，WT1基因变异在单纯型尿道下裂中很少见。最近鉴定出了WTl的伴随蛋白(WTAP)，没有发现变异。没有直接证据表明单纯的尿道下裂是WTAP基因引起的。

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其他

小鼠缺失SF1基因时，早期生殖嵴发育正常，但其后性腺发育完全停滞。AMH支持睾丸分泌细胞，导致苗勒管退化，分化男性生殖管路。其基因的表达直接受SOX9控制。DAX1和WNT4都是调节女性发育阻止睾丸形成的剂量敏感方法。

四、综合征相关基因

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HOX

HOXA13和HOXD13的人和动物联合缺损影响生殖结节(胚)的发育，引起外生殖器异常。

TuzelE(2007)研究了畸形的纯合子双胞胎家族的245个成员，其中125人生病，所有纯合子的男性都有尿道下裂，56个杂合子的男性中22人有各种形式的尿道下裂。同质接合体的变异筛选表明，人的HOXD13基因中有9个多馀的丙氨酸残基，表型的严重程度与聚丙氨酸在HOXD13上扩散的程度成比例。

TaijiChen(2007)研究了90名无关患者的BMP4、BMP7、HOXA4和HOXB6基因，发现变异，380名对照组染色体中未发现这些变异。

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MID1基因

MID1是OS相关基因，OS主要涉及中缝结构，以眼眶距离扩大和尿道下裂最常见。家族性和散发性OS患者中，部分检测到了MID1基因的变异。单纯尿道下裂患者未见MID1基因变异的报告。

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EphB

ChristopherDravis(2004)的研究表明，EphB2的反向信号完全不足可能导致生殖腔分离完全失败，引起严重的尿道下裂。肛门直肠畸形患者的14%也显示尿道下裂(2001)。

五、其他

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Shh基因

人的SHH基因编码分泌蛋白，是生殖结节生长和成形所需的基因，当SHH基因定向缺损时，小鼠表现为阴茎和阴茎发育不全。

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染色体缺损

NildaM在13q32.2-34区域发现远端判别区域，与严重的生殖泌尿和肛门直肠先天性畸形有关。WuHY发现染色体22q11.2的缺损尿道下裂组的发生率略高于正常组。

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CXorf6

XY(DSD)性发育障碍是指包括尿道下裂在内的较大的外生殖器异常，认为与XYDSD相关的基因在MTM1区域。CXorf6有微小缺损的患者6人中，5人显示不同程度的尿道下裂，剩下的是模糊的外生殖器，在该缺损区域没有发现其他候选基因。